1993年,上海将现代生物与医药产业列为重点发展的高新技术产业,成立“上海市现代生物与医药产业联席会议”并下设“上海市现代生物与医药产业办公室”,吹响了推动上海生物医药产业发展的号角。

三十年来,上海生物医药产业的定位从重点发展产业到支柱产业,再到三大先导产业之一,从模仿到创新,从跟跑到比肩,砥砺前行,硕果累累;三十年潮奔潮涌,浦江巨变,上海生物医药产业从制造业工业总产值不足50亿元成长为近2000亿元、产业规模近9000亿元的新兴产业;三十年,上海持之以恒推进生物医药产业快速发展,一个“热带雨林”般的世界级生物医药产业集群正在加快成型。

如今,我们一同回顾这段“三十而励”的历程,回望一件件鲜活的往事、一段段跋涉的时光,再一同为正在奔赴的明天追问,是何以在大势中驰骋纵横,是何以在大潮中汇成上海。

10月7日起,BioShanghai公众号将连续发布,谨以致敬历史,迎接未来。敬请关注!

2023上海国际生物医药产业周专题报道「三十而励」——上海推动生物医药产业发展三十年回顾与展示

陈凯先:一条大道通向中国药物创新的明天

20世纪90年代,为了适应我国加入世界贸易组织背景下知识产权保护的新形势,提高我国自主创制新药的综合实力,国家启动了旨在推进新药研究与产业化开发的“1035工程”,拉开了中国向新药研发进军的序幕。

此时,陈凯先院士正担任中国科学院上海药物研究所(以下简称上海药物所)的所长。为支持浦东开发开放重大决策和张江“国家上海生物医药科技产业基地”的建设任务,更好地完成国家赋予上海药物所的使命,2003年他带领上海药物所整体迁址张江,成为张江后来发展为上海生物医药研发高地最初的拓荒者、参与者和见证者。而他所接续传承、坚持践行的中国新药研发之路,也从张江出发,一路通向更加光明的明天。

陈凯先院士说,“上海生物医药产业发展的30年,能肩负起引领全国产业变革、成为原始创新策源地的重任,成就十分巨大,也使我们感到非常兴奋,非常自豪。”

大道如砥磨砺求索

1978年,陈凯先以优异成绩考入上海药物所,成为药物学家嵇汝运先生的研究生。当时,“理性的药物设计”蓬勃兴起。嵇先生敏锐注意到,国际新药发展趋势已经从随机筛选转向了理性设计,量子化学和计算机辅助药物设计在未来将有巨大的前景。

关于“理性的药物设计”,陈凯先介绍说,药物发现一直以来都是一个非常困难的问题。中国有神农尝百草的传说,在西方其实也是依靠盲目的随机筛选和偶然发现。譬如青霉素的发现,就是在偶然中得到的启发。这个问题长期未能得到很好的解决,直到“理性药物设计”的出现。

虽然捕捉到了这一趋势,但在客观上,当时国内的研究条件还非常简陋。1985年,陈凯先取得上海药物所博士学位,随即公派至巴黎生物物理化学研究所,在法兰西科学院院士B.Pullman教授的实验室进一步深造,开展合作研究。1986年,陈凯先便获得了巴黎生物物理化学研究的尼纳舒可伦奖,成为第一个获此荣誉的外国学者。一个来自发展中国家的学者,如何在很短时间内,克服语言、环境、设备、软件、研究基础等方面的重重困难,取得优异的研究成果,这中间经历的艰辛是外人难以想象的。

1988年,在完成了3年多的留学深造后,陈凯先婉拒了法国方面的挽留,启程回国。回国时,他还特地带了一台自己省吃俭用购买的计算机。陈凯先说,“说实在的,对于回国我并没有什么思想斗争,因为从我出国的那一天开始,我就知道我在国外学习、进修、深造,就是要学成回国、为国家发展贡献一份力量。”

 大道之行进而敢为

1993年,上海市委、市政府决定成立现代生物与医药产业联席会议。1996年,“国家上海生物医药科技产业基地”在张江高科技园区正式挂牌。浦东新区主要领导主动约谈陈凯先,力邀上海药物所搬迁至张江。

当时,许多上海人根深蒂固的思想观念是“宁要浦西一张床,不要浦东一间房”。在科研环境上,药物所原址位于岳阳路中国科学院沪区大院,附近生命科学、化学等一批研究机构聚集,交流频繁、合作密切。在生活环境上,药物所大部分科研人员连同他们的家属、孩子工作、学习和生活也都在浦西,搬了以后怎么上下班、孩子怎么上学都会成为问题。当时张江地区还没有一个整建制的国家级研究机构,有一位兄弟单位的老领导语重心长地对陈凯先说:“凯先,你当这个所长是有责任的,不能让人家说你把研究所给卖了啊!”搬还是不搬,陈凯先和所领导班子面临艰难的决策。

谈起那一段的心路历程,陈凯先说起了他的老师嵇汝运先生。他说,“嵇先生曾说,在药物所发展历史上,经历过好多次变迁,唯一不变的就是浓厚的家国情怀,自觉服从国家的需要。”“现在国家需要我们到浦东发展,这是我们药物所历史上第四次创业,我们要有勇气相信一定能够战胜这个新的挑战。”

为此,陈凯先拜访了药物所的各位老院士、老科学家,与他们逐一交流,得到了他们的一致支持。在这个基础上,陈凯先召开了多次全所会议,号召大家投身国家发展大战略,贡献“国家队”力量。陈凯先说,“当时我们认真领会中央和中国科学院、上海市委、市政府的精神,让大家认识到浦东改革开放不是一项普通的政策,而是党中央全局性的战略决策;如果不参与到国家的发展战略中去,研究所就不可能取得很好的发展。”

经过耐心细致的工作,搬迁终获全所的理解和赞同。陈凯先和所领导班子的同志们一同去了药物所未来在张江的新址。他回忆说,“当时,看到那里还是一片农田,我们心里既充满希望,又有一点不踏实、有一丝担忧,各种复杂的心情交织在一起。”

2003年3月,一个崭新的药物研究所在张江建成。上海药物所成为第一家落户张江的国家级研究机构。这是药物所迈出的关键性、历史性的一步。陈凯先说,“药物所整建制搬到浦东张江,为药物所自身的发展带来了新的机遇,开启了新的生命。不仅如此,药物所搬迁还产生了两个方面的重要影响:一是带动了整个张江国家生物医药科技产业基地的建设和发展。药物所搬迁后,带动很多单位搬迁到浦东,在浦东很快聚集了一批大学、研究机构和创新型企业。张江的生物医药产业集群开始逐渐成型。另一方面,大大促进了中国科学院和上海市的紧密合作。中科院在张江布局了一系列的研究机构,包括第三代同步辐射光源,还有中科院跟上海合作建立的上海科技大学等,也带动了一批研究机构、大学聚集到张江。”

搬迁的时候,药物所特地把原先在岳阳路旧址大门口的一棵松树一同搬到了浦东新所。现在,这颗大树就在张江的药物所新园区扎根生长,更加绿阴如盖、郁郁葱葱。

 大道无垠勇毅前行

上海生物医药产业在30年里发生了翻天覆地的变化。细数这些自己亲历和推动的种种变化,陈凯先特别指出了三个上海最使他称道和骄傲的方面。

第一,是上海搭建了完整的生物医药产业创新技术平台体系。陈凯先介绍,新中国生物医药产业的发展,可以说是从一个非常低、非常薄弱的基础上起步的。之所以我们在很长一段时间都以仿制药为主,一方面是因为产业基础薄弱,不得不优先去解决药物可及性问题;其次也是因为我们缺乏自己的生物医药创新技术平台体系。经过30年不断的努力,完整的生物医药创新技术平台体系,包括很多的研究机构和研究型企业,已经在张江崛起。生物医药产业的创新链,从药物的设计、药物的筛选、化合物库等源头起点,到临床前研究,包括药效学研究、安全性评价、药物代谢等各个方面,再到临床的研究等。陈凯先评价道,“现在这一平台已经搭建起来了,它不仅是完整的,技术上和装备上是国际领先的,而且其标准和规范也是跟国际接轨的。这样便使我们整个创新技术平台体系整体达到了国际比较先进的水平。”他继续说,“我想这是一个重大变化。今天我们放眼全球,可以骄傲地说,在张江我们已经建立了一个非常完整、先进,可以支撑我们创新药物研发的技术平台体系。”

第二,是我们实现了人才的聚集。陈凯先表示,“总体来讲,30年前的上海生物医药人才队伍还是比较小的,创新能力也比较薄弱,尤其是对很多国际规范都不了解。而今天的情况就大不一样了。这30年我们看到大批有经验的、高水平的研究队伍,从各地或海外聚集到上海、聚集到张江。可以说我们在上海聚集了最优秀的一批生物医药人才,这一点也是非常大的变化,也是我觉得非常宝贵、非常不容易的。高水平的人才队伍成为我们发展的一个最重要的基础。”此外,上海的大学和研究机构高度重视人才培养,把人才培养和科研创新放在同等重要的位置,对人才队伍建设发挥了重要作用。

第三,是我们形成了非常好的支持创新的生态环境。陈凯先说,“我觉得上海在营造一个有利于生物医药创新发展的生态环境方面做了巨大的努力,取得了非常大的成功,包括政、产、学、研、金等各个方面,还包括充分利用医院、医疗体系等临床方面的优势,构成了一个完整的、非常有利于产业创新的生态环境。这其中包括了国家政策在上海的率先落地,也包括上海自身从推动产业发展的角度构建的政策体系。近两年,上海专门针对如何促进本市生物医药产业高质量发展制定了一系列政策和指导意见,这些方面共同构成了一个非常好的发展环境。除了政策方面的支持以外,上海还非常重视市场方面的支持,通过各种资金来支持科研人员的创新发展。最近几年,上海有一批企业通过科创板上市。这些方面综合起来,在上海形成了一个非常好的创新的政策环境、生态环境。在技术上,它是配套成体系的,从创新环境上来讲,它又是各方面协同的,这样的环境非常有利于创新思想的孕育、推广和落地,对培育和积聚张江和整个上海的研发创新力量至关重要。”

成绩是巨大的,但陈凯先认为我们不能就此满足。他说,我们目前的状况还有不少不足之处:首先,在原始创新能力上,我们还比较薄弱,我们研发的新药其作用靶点和作用机制大多还是国外首先发现的,我们沿着这个方向做新药,即便做出来的效果更好,但原始创新还是别人的。谈到我国药物研究热门靶点过度集中、当下所遭遇的资本瓶颈和新药支付等问题时,他说这些问题的解决还是需要不遗余力地坚持原始创新,要坚持系统施策,包括政策持续倾斜和资本助力。他说,“遇到问题最怕就是裹足不前,科技工作者就是要不怕困难,努力面对,困难总是可以克服的。”

 大道致远行者无疆

说起药物创新和发展的未来,陈凯先分别针对化学药、生物药、中医药这三个大类提出了自己的看法和思考。在化学药方面,新靶点药物的研究非常重要,是现在国际关注和竞争的焦点之一。他说,“如果我们能够做得快一些,这些新靶点的第一款药就很有希望能够出自中国。”上海药物所正在力图瞄准新靶点发展新药,做更为原始的创新。在生物药方面,陈凯先说,虽然现在总的市场份额要小于化学药,但在全球销售额最大的药品中,生物药占居多数,发展势头迅猛,未来大有可为。而对于中医药,陈凯先说,“中医药有自己独特的优势,针对当代的一些疾病,可以从中医药里挖掘宝贵的经验,创造出新的突破。”他总结道,“总之,我们一方面要瞄准国际前沿,瞄准新的热点和前沿方向,比如细胞治疗、基因治疗、再生医学等,在这些方面要加快发展、努力赶上、缩小差距,还要争取超越;另一方面,我们要努力发扬自己的优势和特色,在中医药和天然药物方面加强研究。”

陈凯先说,“人类对药物的研究一直在路上。在现代药物创新史上,技术进步始终推动着药物创新的步伐。尤其是上个世纪中叶以来,发生了几次大的飞跃,一是分子生物学、分子药理学的诞生,使人们得以从分子层面上理解药物的作用机理;二是分子力学、量子力学、量子化学以及近年来人工智能技术所带来的研究方法的进步,使人们可以采用理论的方法深入理解药物分子和人体内靶点生物大分子的相互作用,研究和设计药物;三是超级计算机和信息技术的发展,开创新的研究范式。虽然早期的计算机算力不足,但随着计算机和信息技术的飞速进步,这方面的限制不断打破。药物设计的理想现在正一步步走进现实。”

言及此处,陈凯先又提到了他的老师嵇汝运先生。他回忆道,“1970年代末,嵇先生就看到了这一趋势。那时他就非常前瞻地对我说,要进入这个领域的科技前沿,就需要掌握量子化学、计算机科学与分子生物学等多学科的知识。”为此,嵇汝运特地安排陈凯先前往吉林大学,跟随我国“量子化学之父”唐敖庆先生学习。这段跨学科的学习经历让陈凯先终生难忘,也使他受益终身。陈凯先说,“我印象非常深刻,到吉林大学上的第一课是群论课,老师上来先用英文在黑板上出了一道线性代数的题目,结果我连题目都看不懂,这对我的打击非常大。”为了跟上进度,陈凯先白天上群论课,晚上自学线性代数,终于在两三个月后跟上了进度。陈凯先说,“有些路走起来确实是困难的,但战胜它、克服它,这些经历都会成为人生宝贵的财富。”

而对于现在最为关键性的技术,陈凯先直接指明“人工智能,很可能为药物研究带来一个非常重大的变化。”他说,目前的药物设计方法对于新药的发现和研究有重要的指导作用,比起大海捞针般的盲目筛选有很大的提升,但也并不能确保设计一个就成功一个,还需要不断发展新的策略和方法。人工智能技术近年来引起高度关注,在新靶点的发现和确证、药物设计和临床试验结果的预测模型等多个方面,显示出巨大的潜力。谷歌开发的AlphaFold对蛋白质结构的预测,就是一个例子。

陈凯先介绍了上海药物所研究团队正在开展的AI助力新药研发的探索。他说,“谷歌研发的AlphaFold算法虽然有很强的功能,但仍然还有一些问题解决不了或者解决不好。药物所的团队正在研究如何解决这些问题的新方法。”他还介绍说,“药物所的团队现在还有一个更大胆的构想,就是能不能跳过蛋白质的三维结构,直接从蛋白质的一级结构——氨基酸序列去设计药物,实现‘端对端’的药物设计。这些都是人工智能带来的构想,药物所的研究团队正在积极探索,已经取得了一些令人鼓舞的进展。”此外,他们还在探索用AI来帮助药物筛选,使临床研究有更高的“命中率”,以及探索大模型在药物研究中的作用等。尽管探索的道路艰难而曲折,但研究团队将会不懈努力,奋发前行。

路虽远行则将至,事虽难做则必成。陈凯先和中国一代又一代的新药研究者,正与上海一同发力向前,创造着明天更为瞩目的新辉煌。