结直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一，大多数结直肠癌是由粘膜腺体发育不良、息肉样腺瘤的形成发展而来，由于最终发展成恶性肿瘤需要几十年的时间，所以早期癌症的检测与筛查和内镜下腺瘤的切除是癌症控制的重点。研究表明，粪便宏基因组是定量肠道微生物的有用工具，如梭状芽胞杆菌与结直肠癌相关，其机制在老鼠模型中阐明。肠道细菌代谢物如氨基酸和短链脂肪酸也与肠道健康有关。因此综合宏基因组和代谢组学的分析可能通过肠道环境的变化来了解结直肠癌的发展提供一种方法。

　　今天小编就和大家一起分享一篇2019年发表在Nature medicine通过大规模粪便样本宏基因组和代谢组学分析，揭示结直肠癌不同阶段肠道微生物及代谢物的具体变化，通过大队列多组学数据的分析进一步表明，在结直肠癌发展的早期阶段微生物组和代谢组的变化，对结肠癌的早期发现与筛查提供重要的诊断意义。 本研究中宏基因组和代谢组数据分别从616名和406名受试者中收集，根据结肠镜检和组织学的检查将样本划分为9个阶段：(1)正常组;(2)少数息肉(最多2个息肉，每个息肉小于5mm);(3)多发性息肉样腺瘤(MP，3个以上腺瘤);(4)粘膜内癌;(5)结肠癌I期;(6)结肠癌II期;(7)结肠癌III 期;(8)结肠癌IV 期;(9)正常组(HS，有结直肠手术史);收集粪便样本进行宏基因组和代谢组学分析。

　　

　　图1. 结直肠癌发展过程中主要的微生物和代谢组学改变

　　亚洲人群中特有的微生物菌种：

　　本研究通过对616名受试者的大队列样本进行微生物组的分析，在10个最丰富的微生物属内，发现在所有的616名患者中，有118名患者(约占19.2%)检测到巨单胞菌属较为丰富。据报道在欧洲和美国受试者的肠道微生物研究中，巨单胞菌从未有文献被报道为优势菌属，但在对亚洲人群(来自日本结肠癌研究中心的样本)的研究中发现，这表明该属可能是亚洲人群所特有的。

　　微生物分析中发现2种截然不同的变化模式：

　　

　　图2、不同疾病阶段的微生物PCA得分图

　　主成分分析(PCA)发现，与健康对照组相比，结直肠癌患者体内拟杆菌属和普雷沃氏菌属是最易变化的两个聚类菌属，并在疾病的不同阶段发生显著变化。与健康对照组相比，发现微生物群在MP和S0中的转移，并且在SI/II和SIII等不同疾病阶段显著不同。其中厚壁菌门、梭杆菌门和拟杆菌门等微生物菌群随疾病恶性程度的增加而升高。大量的变形菌门仅在MP中升高，双歧杆菌属主要在S0阶段被消耗，而厚壁菌门和拟杆菌门的是阶段特异性的。

　　

　　图3、疾病不同阶段微生物丰度的变化情况

　　总体而言，在微生物组的分析中，整体观察到2种截然不同的微生物变化模式：第一种模式在疾病早期到后期持续增加，如F.nucleatum(具核梭杆菌属)、Peptostreptococcus stomatis(消化链球菌属)。而第二种微生物模式仅在疾病早期阶段显著升高，如Atopobium parvulum(极小阿托波氏菌)和Actinomyces odontolyticus(龋齿放线菌)。总体而言，微生物的研究表明许多微生物变化与早期结直肠癌的发展有关。而且研究人员称，极小阿托波氏菌和龋齿放线菌这两种细菌增多不是大肠癌的结果而是病因，通过检测大便中的这两种细菌增量可以排查早期大肠癌，检测准确度可达约80%，经大数据的分析其准确度优于目前早期大肠癌的便潜血检查。

　　代谢组学揭示早期结肠癌显著变化的代谢物：

　　

　　图4、不同疾病阶段的代谢物变化(胆汁酸和短链脂肪酸)

　　

　　图5、不同疾病阶段的代谢物变化(氨基酸)

　　代谢组分析显示胆汁酸、短链脂肪酸、氨基酸和中心碳代谢与肠道微生物密切关系。与健康对照相比，MP中脱氧胆酸盐的浓度显著增加，S0阶段甘胆酸盐和牛磺胆酸盐显著增加。此外，支链氨基酸的浓度如异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、甘氨酸和丝氨酸增加。另外，异戊酸盐是由细菌发酵产生的支链脂肪酸，从结肠癌的S0到SIII/IV阶段逐渐增加。由此可见，在疾病的早期阶段多发性息肉样腺瘤或粘膜内癌中即发生显著的变化。

　　小结：

　　总之，研究人员通过微生物组与代谢组结合的方式，观察到在结直肠癌进展的不同阶段中，肠道微生物群和代谢物的组成、基因丰度的动态变化。肠道微生物群的结构变化可能导致致癌微环境的变化，虽尚不清楚这些物种和代谢物是否直接导致肿瘤发生。此外，研究强调结直肠癌的进展可能受到整个微生物群落及代谢环境的整体变化的影响，为结直肠癌早期阶段的诊断提供完善的大数据研究基础及风险评估数据。

　　小编观点：

　　结直肠癌作为常见的消化道肿瘤，随着人们生活方式如饮食结构的改变，近年来在我国的发病率呈现逐年增多的趋势。但结直肠癌从癌前病变(腺瘤)发展到恶性肿瘤有一个较长的过程，是少数能通过筛查做到早发现、早治疗的恶性肿瘤之一。本研究为亚洲结直肠癌患者的早期筛查和诊断提供思路。那么，如果在未来通过粪便样品检查肠道微生物和代谢物特征就可以预测早期的结直肠癌，通过无侵入式的手段，不仅可以减少肠镜筛查时的痛苦，而且有望获得早发现、早治疗的机会，大大的提高癌症的生存率。