早衰症又名早老症，属于罕见病的一种。全球平均每400万到800万个新生儿中就有1人患有早老症，患病的孩子虽然出生时看似正常，但一年多后就会出现加速衰老症状。早衰症患者病征包括样貌像老人、身材瘦小、脱发和较晚长牙，身体衰老的过程较正常快5至10倍，器官亦很快衰退造成生理机能下降。患病儿童一般只能活到10至20岁就会衰老，而结束生命。

　　

　　肠道微生物群参与人体的基本代谢与免疫调节功能。在哺乳动物中，肠道微生物群参与摄入食物的加工、饱腹感酶的激活、病原体防护和代谢产物的产生(如维生素、短链脂肪酸和次生胆汁酸)。肠道微生物群可发出信号调节机体其他器官的运转，维持宿主健康。虽然一些研究工作已经探索了长寿人类的微生物群特征，但是还未曾描述早衰症肠道菌群的变化。

　　今天小编就和大家分享一篇2019年发表在Nature medicine 上的关于早衰症与肠道菌群的研究。本研究的主要研究方法及结论如下：

　　1.研究人员对Hutchinson–Gilford早衰综合征(HGPS)和Nestor–Guillermo早衰综合征(NGPS) 两种早衰症模型的肠道微生物群进行研究，发现早衰症小鼠肠道菌群严重失调。

　　2. 在人类HGPS和NGPS早衰症患者中进行验证，与其健康的兄弟姐妹相比，肠道菌群的整体变化与小鼠模型一致。

　　3. 对百岁老人的肠道菌群分析发现Akkermansia属细菌水平显著增加。

　　4. 将健康小鼠的肠道菌群移植给早衰症小鼠，可延长早衰症小鼠的寿命;并且单独移植Akkermansia菌同样可以延长早衰症小鼠的寿命。

　　5. 小鼠回肠内容物的代谢组研究表明，肠道微生物可显著增加早衰症小鼠的寿命可能是由于回程内容物中次级胆汁酸含量的增加所致。

　　1. HGPS和NGPS早衰症小鼠肠道菌群严重失调

　　为了探讨微生物群与早衰症的相关性，研究人员首先对比了HGPS小鼠与普通小鼠在1月龄、4月龄(小鼠表现出早衰症表型)和22月龄(只有普通小鼠，早衰小鼠已死亡)等三个不同月龄的肠道微生物组成。结果发现，在早衰小鼠1月龄到4月龄，逐渐开始衰老的过程中，Akkermansia和Dehalobacterium两个属的细菌水平降低，Parabacteroides、Prevotella和Enterobacteriaceae细菌水平增加。在另外的NGPS小鼠模型中，研究人员也观察到类似的微生物群落的变化。

　　

　　图1、HGPS早衰症小鼠肠道菌群失调

　　2. 与其健康的兄弟姐妹相比，人类HGPS和NGPS早衰症患者中肠道菌群的变化与小鼠类似

　　

　　图2-1、早衰症小鼠肠道菌群的变化

　　为了研究人类早衰症患者中肠道菌群是否也存在失调的状况，研究人员从4名HGPS早衰综合征儿童和1名NGPS早衰综合征患者及其各自健康的兄弟姐妹中收集粪便样本进行分析。研究发现早衰症患者粪便微生物与其各自健康的兄弟姐妹相比显著不同。微生物多样性分析指出，与他们各自健康的兄弟姐妹相比，早衰症患者Ruminococcaceae菌属发生严重了损失，而Erysipelotrichaceaceae和Lachnospiraceae菌属被显著富集。研究表明，在人类早衰症患者中肠道菌群严重失调，且他们的肠道菌群的整体变化与小鼠模型是相一致的。

　　3. 百岁老人的肠道菌群中Akkermansia属细菌水平显著增加

　　

　　图2-2、早衰症小鼠与长寿人群肠道菌群的变化

　　前期研究发现小鼠模型和早衰症患者中肠道微生物群落的显著变化，研究人员假设长寿人群(百岁老人)可能拥有特定的促进健康的微生物群落。因此，研究人员对一个百岁长寿队列及种族匹配的健康成人对照组进行了宏基因组分析，发现两组人群的微生物群落的聚集程度不同，百岁老人的微生物群落结构与对照组显著不同。微生物差异性分析显示，百岁老人中Betaproteobacteria、Desulfovibrionaceae、Lachnospiraceae和Erysipelotrichaceae细菌属减少，而Synergistia、Verrucomicrobiae、Prevotella和Sutterella细菌属的含量较丰富。通过对长寿队列的研究发现百岁老人的肠道菌群中Akkermansia属细菌显著增加。

　　4.早衰症小鼠移植健康小鼠粪便后，可延长寿命

　　

　　图3、粪便移植对早衰小鼠和普通小鼠的影响

　　研究人员将健康小鼠的肠道菌群通过粪便移植(FMT)的方式移植给早衰症的小鼠，并对供体小鼠和受体小鼠的肠道菌群进行分析，确保早衰小鼠获得了供体的肠道菌群。与对照组相比，接受FMT移植的HGPS早衰症小鼠存活率显著提高，平均寿命从4.6个月提高到5.3个月，约增加13.5%。接受FMT移植的NGPS早衰症小鼠也表现出显著增强的存活率，平均寿命从8.2个月提高到9.3个月，平均寿命延长了13.4%，最大存活率几乎提高了8%。

　　上述在人类和小鼠肠道宏基因组谱上的结果表明早衰症小鼠中A. muciniphila的减少和百岁老人中A. muciniphila的增加。因此研究人员通过灌胃法将A. muciniphila补充给早衰症小鼠，观察此微生物是否会改善早衰症小鼠的健康或寿命。结果发现单独移植A. muciniphila菌同样可以延长早衰症小鼠的寿命。补充A. muciniphila可诱导回肠Reg3g表达，有利于肠粘膜层增厚，另外肠三叶因子Tff3增加可能促进创面愈合和粘膜层修复。

　　5.小鼠的回肠内容物的代谢组学分析

　　

　　图4、早衰症小鼠补充A. muciniphila后回肠内容物的代谢组学分析

　　为了研究FMT后早衰症小鼠寿命延长的潜在机制，研究人员对小鼠的回肠内容物进行了代谢组学分析。通过KEGG代谢通路分析显示“次级胆汁酸生物合成”在寿命延长的小鼠中显著富集，胆汁酸具有信号调节的作用，在抗炎症反应中发挥重要作用。与野生型小鼠相比，早衰症小鼠体内胆汁酸显著减少，单糖如阿拉伯糖、核糖、核糖肌酐和磷脂(PC 18:0)显著降低，这些变化与接收FMT的小鼠正好相反。代谢组研究表明，肠道微生物可显著增加早衰症小鼠的寿命可能是由于回程内容物中次级胆汁酸含量的增加所致。

　　小结：

　　本研究通过对早衰症模型小鼠和人类早衰症患者的肠道菌群进行分析，发现早衰症患者肠道菌群显著失调，在对长寿队列的分析过程中发现一种细菌A. muciniphila在长寿人群中发挥有益作用。这种细菌在百岁老人的肠道中丰度较高，在患有早衰症的小鼠中较低。当研究人员只给患有早衰症小鼠注射这种细菌时，它们的寿命也会显著延长。另外，通过对接受FMT小鼠的回肠内容物的代谢组学分析，研究人员认为肠道微生物可显著增加早衰症小鼠的寿命可能是通过增加肠道中次级胆汁酸的数量从而发挥有益的作用机制。

　　小编观点：

　　小编认为这一重要发现在未来研究与年龄有关的疾病中发挥重要作用，比如：如何设计肠道菌群结构可增加长寿?如何有针对性的设计益生菌治疗与年龄有关疾病的解决方案?有益菌的种类及组成具体对长寿的影响，在动物和人体中如何发挥作用?有益菌与有害菌之间的互利共生的关系是怎样的?是否能够研制出一种直接口服的药物取代FMT，且与FMT有同样的效果等等，在这些研究中微生物与小分子代谢物均发挥重要作用，因此微生物组与代谢组学的结合将为这些研究瓶颈找到新的可能性。